司马颙起初继承其父司马瑰的太原王爵位，咸宁二年（276年），前往封国。咸宁三年（277年），改封为河间王。 

司马颙少年时有好名声，看轻钱财厚待贤士。与各藩王来朝见时，晋武帝司马炎赞叹司马颙可以作为各藩国的表率。 

元康元年（291年）八月初九日，担任北中郎将，镇守邺城。 

元康九年（299年）九月，司马颙代替梁王司马肜担任平西将军，镇守关中。 按照当时规定，不是特别亲近的皇族之人不能统率关中，司马颙在各藩王中属于比较疏远的人，因其贤能而被特殊任用。 

永康二年（301年），赵王司马伦篡位，齐王司马冏谋划讨伐他。原先的安西参军夏侯奭自称为侍御史，在始平聚合兵众，招得几千人，来响应司马冏，又派信使来邀请司马颙起兵。司马颙派遣主簿房阳、河间国人张方讨伐并擒获了夏侯奭，还有他的同党十几人，在长安闹市腰斩了他们。等到司马冏的檄文传到，司马颙收捕了司马冏的使者，把他送给司马伦。司马伦向司马颙微调兵将，司马颙派张方率领关右强将前往。张方到华阴，司马颙听说二王兵力强盛，便加授长史李含为龙骧将军，兼督护席薳等人追回张方的部队，以此来响应二王。义兵到达潼关，而司马伦、孙秀等已经被杀，晋惠帝司马衷恢复帝位，李含、张方分别率兵回来。等到司马冏论定功劳时，虽然对司马颙初时和自己不同心很气忿，但念及他最终能扶助大事，升任他为侍中、太尉，加三锡之礼。 

永宁二年（302年），李含任翊军校尉，因与司马冏的参军皇甫商、司马赵骧等人有怨恨，于是投奔司马颙，假称接受皇帝密诏讨伐司马冏，陈说其利害关系。司马颙接受他的意见，立即发兵，派人邀请成都王司马颖共同举事。任用李含为都督，率领各军驻屯在阴盘，先头部队驻扎在新安，距离洛阳有一百二十里。传送檄文给长沙王司马乂征讨司马冏。待到司马冏失败，司马颙任用李含为河南尹。 

太安二年（303年），司马颙让李含与冯荪、卞粹等暗中策划杀害司马乂。皇甫商知道李含此前伪造诏书并与司马颙图谋不轨，全都把知道的情况告诉了司马乂。司马乂便杀了李含等人。司马颙听说李含被杀，立即以讨伐皇甫商为名起兵，派张方任都督，率领精锐兵士七万向洛阳（今河南洛阳）进军。张方攻打皇甫商，皇甫商先抵抗而后溃败，张方便进兵攻打西明门。司马乂率领中军左右卫迎击张方，张方众兵大败，死了五千多人。张方最初在駚水桥西设立军营，在那里修筑数重壁垒，从外地引进军粮，以备足军需。司马乂又跟从晋惠帝出城攻打张方，作战不利。 

永兴元年（304年），司马乂被杀，张方返回长安（今陕西西安）。晋惠帝下诏任命司马颙为太宰、大都督、雍州牧。司马颙废掉皇太子司马覃，立成都王司马颖为皇太弟，更改年号，大赦天下。 

永兴二年（305年），左卫将军陈眕跟随晋惠帝讨伐司马颖，司马颙又派张方率领两万士兵援救邺城。晋惠帝已到邺城。张方在洛阳屯兵。等到王浚征伐司马颖，司马颖挟持晋惠帝返回洛阳。张方率兵进入宫殿中，逼迫晋惠帝到他的军营，抢掠府库财物，打算焚烧宫殿和太庙来使众人心中绝望。卢志劝说他，他才作罢。张方又逼迫晋惠帝到长安。司马颙于是挑选安排众官，改秦州为定州。待东海王司马越在徐州起兵，到西边迎接晋惠帝时，关中人们大为恐惧，张方对司马颙说：“我所率领的还有十多万兵卒，就奉送晋惠帝回到洛阳宫中，让成都王司马颖返回邺城，你自己留下镇守关中，我向北攻打博陵。这样，天下可以稍微安定，不再有伸手的人。”司马颙考虑事大难成，不同意。于是借给刘乔兵符，升任镇东大将军，派遣司马颖统率楼褒、王阐等各军，据守河桥来抵御司马越。王浚派督护刘根，率领三百名骑兵来到黄河边上。王阐出战，被刘根所杀。司马颖在张方以前的营垒中屯军，范阳王司马虓派鲜卑骑兵与平昌、博陵两地兵众袭击河桥，楼褒向西逃跑，追赶的骑兵到达新安，路上死的人数不胜数。 

永兴三年（306年），司马越因为张方劫持迁移晋惠帝，天下人埋怨气愤，首先主张起事并和山东各诸侯限定日期奉迎晋惠帝归来，先派人去劝说司马颙，叫他送晋惠帝回到京都，与司马颙划分陕地而治。司马颙想听从他的建议，但张方不同意。等到东边的军队取得大捷，司马颖等人失败，司马颙才下令张方的亲信将领郅辅夜里斩了张方，送其首级给东来的部队。不久又变卦，改派刁默守卫潼关，却归罪郅辅杀了张方，又斩了郅辅。司马颙的先遣部队将领吕朗等据守荥阳，范阳王司马虓的司马刘琨拿张方的首级给吕朗看，于是吕朗投降。当时东边的军队已很强大，打败刁默入关，司马颙畏惧，又派马瞻、郭伟在霸水抵抗他们，马瞻等战败逃跑。司马颙乘着单马车，逃到太白山。 

东边的军队进入长安，晋惠帝返回，以皇太弟的太保梁柳任镇西将军，镇守关中。马瞻等出来到梁柳那里去，趁机就在城内一起杀了梁柳。马瞻等与始平太守梁迈联合，到南山迎请司马颙。司马颙开始不肯入府，长安令苏众、记室督朱永劝司马颙上表谎称梁柳病死，朝中就知道了有关张方的情况。弘农太守裴暠、秦国内史贾龛、安定太守贾疋等人发义兵征讨司马颙，斩了马瞻、梁迈等人。司马越派遣督护麋晃率领本封国的部队讨伐司马颙。到了郑地，司马颙的将领牵秀抵抗麋晃，麋晃斩了牵秀，并杀了他的两个儿子。义军占据了关中，司马颙仅保守孤城而已。 

永嘉元年（306年），司马越以诏书征任司马颙为司徒，司马颙于是接受征召赴任。司马越的弟弟南阳王司马模派遣其部将梁臣到新安（今河南渑池东）的雍谷，在车上掐死司马颙，并杀死司马颙的三个儿子。下诏以彭城元王司马植的儿子司马融作为司马颙的继嗣，改封为乐成县王。 

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