杨骏少年时期即在朝廷任职，后又任高陆令、骁骑、镇军二府司马。后来因为是杨皇后之父的关系，被超常提拔，委以重任，从镇军将军迁为车骑将军，封为临晋侯。有见识的人议论说：“分封诸侯，是为了保卫王室，作王室的屏障。后妃，是为了料理祭祀，弘扬宫中教化。皇后之父始封便以临晋为侯名，临于晋室之上，这将是大乱的征兆。”尚书褚磓、郭奕都上表说杨骏心胸狭隘，不能将治理国家的重任托付给他。武帝不接受这些意见。武帝从太康以后，以为天下无事，不再留心政务，只是沉湎于酒色，开始宠信后党，请托贿赂之风公开盛行。

杨骏及其弟杨珧、杨济揽尽天下大权，当时人们称之为“三杨”。 

永熙元年（290年），晋武帝病重时，没有将国家大事托付给重臣，开国功臣都已去世，朝臣惶恐不安，无计可施。而杨骏排斥公卿大臣，亲自在武帝左右伺候，并趁机随意撤换公卿，提拔自己的心腹。晋武帝病情稍有好转，见杨骏所用之人不当，就严肃地对杨骏说：“怎么能这样做呢！”于是给中书下诏，让召汝南王司马亮与杨骏共同辅助王室。杨骏恐怕失去权柄与宠信，从中书那里借来诏书看，并把诏书藏起来。中书监华讷恐惧，亲自找杨骏要诏书，杨骏终于不给。过了两天，晋武帝病危，杨皇后奏请让杨骏辅政，晋武帝点了点头。于是杨皇后便召中书监华讷、中书令何劭，口头传达晋武帝的旨意，让他们作遗诏，诏文为：“昔日伊尹吕望作辅国大臣，功勋永垂不朽；周勃霍光受命护国，为古代名臣之冠。侍中、车骑将军、行太子太保、领前将军杨骏，德厚而智高，见识明远，辅翼皇上与太子，以忠贞严肃著称于世，应做朝廷宰辅，比于商代伊尹。现以杨骏为太尉、太子太傅、假节、都督中外诸军事，侍中、录尚书、领前将军如故。设置参军六人、步兵三千人、骑兵千人，这些人移驻在前卫将军杨珧的故府。若杨骏在殿中住宿，应有人保卫，可派左右卫三部司马各二十人、殿中都尉司马十人供杨骏使用，这些卫士可以持兵器出入宫殿。”遗诏写成后，皇后与华讷、何劭共同呈给武帝，晋武帝看了以后不说话。过了两天，晋武帝驾崩，杨骏便作为被委以后事的重臣，居住太极殿。将要入殡盖棺，六宫人员都出来举行告别仪式，而杨骏却不下殿，安排一百个武士保卫自己，不恭于朝廷，心怀不轨，从这时就开始显露了。 

晋惠帝司马衷即位以后，晋升杨骏为太傅、大都督、假黄钺，统摄朝政，总领百官。杨骏怕皇帝左右的人说自己的坏话，便把他的外甥段广、张劭安插在晋惠帝周围作近侍。凡有诏命，晋惠帝看后呈报给太后审查，然后才能发出，杨骏知道皇后贾南风性情凶悍，难于制服，很害怕她。又培植很多亲党，使他们统领禁兵。这样一来，公卿王室都产生怨恨情绪，天下之人无不愤然。杨骏的弟弟杨珧、杨济都是有俊才的人，多次劝阻杨骏，杨骏不听，因而被废家居。杨骏不懂古代典章制度，做事动辄违背旧典。武帝死的那一年还未过完，就改了年号，议论的人都认为这违背了《春秋》所载新君在第二年才改元正式即位的规定。朝廷对这种失误有所醒悟，令史官抹去改元的记载，第二年正月再改年号。

杨骏知道自己没有美德高望，害怕不能使远近之人和睦悦服，就依照魏明帝即位时的例子，大开封赏，以取悦于群臣。杨骏为政严苛而琐碎，刚愎自用，与众人不合，冯翊太守孙楚平素与杨骏关系较好，劝诫杨骏说：“公以外戚的身份，居伊尹霍光那样的要职，掌握大权，辅助弱主，应当学习古代贤人，做事公正诚实，谦恭和顺。前代辅国重臣，在周代有周公召公，在汉代有朱虚侯东牟侯，都是皇室同姓，没有异姓大臣专朝政而能吉庆善终的。当今宗室有被皇帝亲信重用的大臣，藩王势力也在壮盛之时，而公不与他们共同参与朝政，内怀猜忌之心，外树亲私党羽，灾祸不久就会降临了。”杨骏不听。弘训宫少府蒯钦，是杨骏姑母的儿子，少年时亲密无间，刚直不阿，多次以直言冒犯杨骏，杨珧、杨济都为他担心。蒯钦说：“杨文长虽然昏聩，但也还知道一个人没有罪不能随意杀害，他一定会疏远我，我被疏而远离他，可以避免和他一起遭祸而死。不然，倾家灭族之灾就不会很远了。”

殿中中郎孟观、李肇，平素不被杨骏尊重，暗地罗织杨骏图谋颠覆社稷的罪名。贾后欲干预政事，因害怕杨骏而没有达到目的，又不肯以妇道侍奉太后。黄门董猛，从晋惠帝做太子时即作寺人监，在东宫侍奉贾后。贾后图谋废太后，秘密与董猛通消息。董猛又与孟观、李肇相勾结。贾后又令李肇通报大司马、汝南王司马亮，让他联合各藩王军队讨伐杨骏。司马亮说：“杨骏的凶暴行为，会使他很快灭亡，不值得忧虑。”李肇又通报楚王司马玮，司马玮同意这个计划，于是请求入朝。杨骏平素就怕司马玮，早就想把他召回朝中，以预防他搞变乱，因而听任司马玮入朝。 

元康元年（291年），司马玮到京城以后，孟观、李肇就上奏晋惠帝，让他夜间下诏书，宫内外戒严，派使者奉诏书废黜杨骏，让他保持侯爵回府第。东安公司马繇率领殿中卫士四百人讨伐杨骏。段广跪在地上为杨骏求情说：“杨骏受过先帝厚恩，尽心辅政。而且是个无儿子的孤老头儿，岂有谋反之理？望陛下详察。”惠帝没有回答。当时杨骏住在曹爽的故府，在武库以南，听到宫中有变，召集众官商议对策。

太傅主簿朱振劝杨骏说：“现在宫中有变，目的可得而知，必是宦官们为贾后设计谋，将不利于公。应放火烧了云龙门向他们示威，让他们交出制造事端的首恶分子，打开万春门，引出东宫及外营兵为援，公亲自带着皇太子，入宫索取奸人，殿中将会震惊，必然斩杀奸人送出首级，这样才能免于遭难。”杨骏平素就怯弱，此时犹豫不决，却说：“云龙门是魏明帝建造的大工程，怎能一下子烧掉呢！”侍中傅祗夜里告诉杨骏，请他与武茂一起进入云龙门，以观察宫中事态。傅祗又对群僚们说：“宫中不能无人照料。”起身揖拜而去，于是群僚们都走开了。

接着殿中兵出来，烧了杨骏府第，又令弓弩手上到阁楼上向杨骏府中射箭，杨骏的卫兵都不能出来。杨骏逃到马棚里，被士兵用戟杀死。孟观等受了贾后的密令，诛杀杨骏的亲戚党羽，于是杨珧、杨济，张劭、李斌、段广、武茂、散骑常侍杨邈、中书令蒋俊、东夷校尉文鸯都诛灭三族，被杀的达数千人。贾后又令李肇焚烧杨骏家中的书信文件，不愿意让天下人知道晋武帝给杨骏的顾命诏书。杨骏被杀后，没有人敢收尸，只有太傅舍人巴西人阎纂安葬了他。

当初杨骏征召高士孙登，送给他一床布被。孙登在门前将布被截断，大叫道：“斫斫刺刺。”过了十天，诈称病死，到这时孙登的话果然应验了。永熙年间，温县有个像疯子一样的人，编造些歌谣写出来，歌词是：“光光文长，大戟为墙。毒药虽行，戟还自伤。”杨骏居内府时，常用戟自卫。

永宁初年（301年），晋惠帝下诏说：“舅氏失为臣之道，宗族毁灭，甥舅之情，甚伤我心。现以蓩亭侯杨超为奉朝请、骑都尉，以慰藉孝亲之情。” 

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