庾信出身于一个“七世举秀才”，“五代有文集”的家庭，他的祖父庾易，在南齐时不应朝廷征聘；父亲庾肩吾，曾任南梁散骑常侍、中书令，为当时著名文学家。 

庾信自幼聪敏，博览群书，特别通晓《春秋左氏传》。他身高八尺，腰长达十围，形貌举动疏慢而不拘礼法，有不同常人之处。 

大通元年（527年），十五岁的庾信入宫为太子萧统的东宫讲读，直至中大通三年（531年）萧统去世。此时晋安王萧纲（梁简文帝）被立为太子，而庾信之父庾肩吾任太子中庶子，主管文书，十九岁的庾信也担任东宫抄撰博士。父子均在东宫，出入宫禁之中，恩宠礼遇无人可比。他和徐陵才华横溢，文风绮靡浮艳，被世人称为“徐庾体”。当时的后学之士，争相模仿他们的文章。他们每写成一篇文章，都受到京师的传诵。其后，庾信出任湘东王萧绎的常侍，转任安南府参军。之后经多次升迁，庾信担任尚书度支郎中、通直正员郎。 

大同八年（542年），庾信出任郢州别驾。 

大同十一年（545年），庾信兼任通直散骑常侍，出使东魏。他的文章和言谈，被邺下高度赞美。回朝后，庾信任东宫学士，兼任建康令。 

太清二年（548年），“侯景之乱”爆发，东魏降将侯景率军反叛。萧纲命庾信率领宫中文武官员千余人，在朱雀航北扎营。侯景赶到时，庾信匆忙率军撤走。 

台城失陷后，庾信逃往江陵，被湘东王萧绎（梁元帝）承制任命为御史中丞。 

承圣元年（552年）十一月，萧绎即位后，庾信转任右卫将军，封武康县侯，并加散骑常侍衔。

承圣三年（554年）四月，庾信奉命出使西魏，抵达长安后不久，西魏攻克江陵，杀萧绎，庾信因而被留在长安，被西魏任命为使持节、抚军将军、右金紫光禄大夫、大都督，随即升任车骑大将军、仪同三司。 

北周孝闵帝宇文觉登基后，封庾信为临清县子，食邑五百户，任司水下大夫。又出任弘农郡守，升骠骑大将军、开府仪同三司、司宪中大夫，晋爵义城县侯。不久后又被任命为洛州刺史。庾信通晓旧时的不少典章制度，为政简要清静，使官民皆获安宁。 

当时陈朝与北周互通友好，寄居他乡的南北人士，都允许回归故里。陈朝就请求放还王褒、庾信等十余人，周武帝宇文邕只放还王克、殷不害等人，留住庾信、王褒不放。不久后，庾信被征调为司宗中大夫。 

周明帝宇文毓、武帝宇文邕都很喜好文学，庾信因而受到特殊的恩宠礼遇。至于赵王宇文招、滕王字文逌等，更是与庾信诚挚交往，如同布衣之交。北周公卿的墓碑墓志，大多拜托庾信撰写。当时只有王褒与庾信文才相当，其余的文人，没有能比拟的。 

庾信虽然身居显贵，但常有思乡之情，便作《哀江南赋》以抒发自己的心意。 

周静帝大象（579年—580年）初年，庾信因病离职。 

开皇元年（581年），庾信去世，隋文帝深为哀悼，追赠庾信原职，并加赠荆、淮（《北史》作雍）二州刺史，由其子庾立世袭爵位。