毛宝，字硕真，荥阳阳武（今河南原阳）人。王敦任他为临湘令。太宁二年（324年），王敦去世，任温峤的平南参军。苏峻作乱，温峤将要赴国难，而征西将军陶侃怀疑不肯同行。温峤屡次劝说不能使他回心转意，就另派使者顺陶侃的心意说：“仁公暂且守住，仆应当先下。”信已送出去两天，正好毛宝到别的地方出使回来，听说了这件事，对温峤说：“凡是举大事，应当与天下一起行动，众人一起行动在于团结，没听说互不同心能成功的。假如有疑虑，也应当表面上装作不知道，怎么能自己制造疑虑呢！应该赶紧追回信使，修改原来的信，劝说他一定要一起征讨。如果追不上前面的信使，就应当再派使者。”温峤醒悟，就追回使者改写书信，陶侃果然一同征讨苏峻。毛宝率领一千人作温峤的前锋，都驻扎在茄子浦。 

当初，温峤认为南军习水，苏峻军善于步战，想用己之长制彼之短，就宣令三军，有上岸者处死。这时苏峻送一万斛米给祖约，祖约派司马桓抚等迎接。毛宝对部下说：“兵法上说，军令有所不从，哪能不上岸呢！”就采用变通之计力战，全部缴获了他们的粮米，俘虏斩杀万余贼军，祖约军因此大饥。温峤嘉奖他的功勋，上表任他为庐江太守。 

祖约派祖焕、桓抚等想袭击湓口，陶侃要亲自迎战，毛宝说：“义军都依赖公，公不可动，我请求去征讨。”陶侃对座中宾客说：“这个年轻人的话可用。”就派毛宝去了。在此之前，桓宣背弃了祖约，向南屯于马头山，被祖涣、桓抚等攻击，向毛宝求救。毛宝手下人认为桓宣本来是祖约的人，怀疑他。桓宣派其子桓戎再来求救，毛宝就跟着桓戎去救援。还没到，贼军已经在与桓宣交战。毛宝军远离后方兵力薄弱，军械质量低劣，被祖涣、桓抚打得大败。毛宝中箭，箭穿过大腿钉入马鞍，让人踏着马鞍把箭拔出来，血流满靴，连夜望着星星奔跑百余里回到泊船处。到达后，先痛哭阵亡将士，包扎伤口后，连夜又回去救援桓宣。毛宝到了桓宣营垒，祖焕、桓抚也就退走了。毛宝进攻祖约，军队驻扎在东关，攻破合肥，不久被召回石头。 

陶侃、温峤没能击败贼军，陶侃想率军南归。毛宝对温峤说：“下官能留住他。”就去劝说陶侃说：“公本应当领芜湖，作为南北后援，既然此前已经北下，就势必不可退回。再说军事上有进无退，这不仅是说要整顿齐一三军，向人表示必死的决心而已，也是说退缩就无所依据，最终导致灭亡。从前杜弢并不是不强盛，公最终消灭了他，怎么会惟独打不败苏峻呢？贼人也怕死，不是每个人都勇敢，公可以试着给我一些部队，让我上岸去切断贼军的物资粮草，出其不意，使贼军困顿。如果我不能成功，然后公再走，人们心中就没有遗憾了。”陶侃同意，加毛宝为督护。毛宝烧毁了苏峻在句容、湖孰积囤的军资，苏峻军很缺乏粮食，陶侃就留下不走了。 

咸和三年（328年），苏峻去世，匡术在苑城投降。陶侃派毛宝守南城，邓岳守西城。贼军派韩晃来进攻，毛宝登上城墙射死几十人。韩晃问毛宝说：“您是毛庐江吗？”毛宝说：“是。”韩晃说：“您以壮勇出名，何不出城决斗！”毛宝说：“您如果是健将，何不入城决斗！”韩晃笑着退走了。贼寇平定后，封毛宝为州陵县开国侯，食邑一千六百户。 

庾亮西镇，请他为辅国将军、江夏相、督随、义阳二郡，镇守上明。又进南中郎。随庾亮征讨郭默。郭默被平定后，与庾亮司马王愆期等到章山救援桓宣，攻击贼将石遇，击败了他，进号征虏将军。咸康五年（339年），庾亮筹谋北伐，上疏解除自己豫州刺史之职，请求委任毛宝。于是下诏任毛宝监扬州之江西诸军事、豫州刺史，将军如旧，与西阳太守樊峻率一万人守卫邾城。后赵皇帝石虎很恼怒，就派其子石鉴和他的部将夔安、李菟等率五万人来进犯，张貉渡率两万骑兵进攻邾城。毛宝向庾亮求救，庾亮认为城池坚固，没有及时派兵，于是城池被攻陷。毛宝、樊峻等率左右突围出城，投江而死者六千人，毛宝也溺水而死。庾亮哭得很悲恸，因此疾病发作，于是去世。 

毛宝死后，朝廷下诏书说：“毛宝的陷败，本应受到贬除。然而苏峻之难时，他致力于王室。现在责罚他的过失，所以不加追赠，可以祭祀。”后来公卿们说毛宝有大功，再加上死于王事，不应当除去爵号。升平三年（359年），才下诏恢复原来的封国。