庾楷初拜侍中，后来任豫州刺史的哥哥庾准去世，庾楷接任西中郎将、豫州刺史、假节，镇历阳。隆安初年进号左将军。

庾楷在政治上与王国宝一党，附于会稽王司马道子。  太元二十一年（396年），晋孝武帝新死而晋安帝初继位，司马道子辅政，王国宝得以掌权。青兖二州刺史王恭当时入赴山陵，痛恨王国宝乱政，有打算趁机以兵诛除王国宝，就是因为畏惧庾楷兵强等因素而没有行事。

隆安二年（398年），司马道子因在上一年怯于王恭起兵而诛除王国宝，令王恭威震全国，司马道子亦十分畏惧他，于是在心腹谁王司马尚之的劝说下多树外藩，以王愉出任江州刺史，并割了原由庾楷都督的豫州四郡给王愉都督。当时庾楷上疏表示江州并非险要之地，相反豫州北接北方外族政权，反对由王愉与他分督豫州，但不被接纳。庾楷于是怨恨朝廷，更派儿子庾鸿劝说王恭举兵讨伐司马尚之。 王恭同意并联结了荆州刺史殷仲堪等人，亦得殷仲堪同意并举王恭刻期共赴建康，于是王恭、庾楷、殷仲堪、广州刺史桓玄及南郡相杨佺期皆于该年七月举兵。司马道子知道庾楷举兵时，曾试图劝说庾楷不要支持王恭，但庾楷反指责司马道子不能抵抗王恭，为求与其和解就杀害王国宝，令人不敢再支持他。

面对王恭举兵，司马道子委军事给儿子司马元显，由其统领司马尚之等领兵抵抗。庾楷先遣汝南太守段方出战，在慈湖与司马尚之交战，段方大败被杀。至九月己亥日，庾楷又于牛渚大败给司马尚之，唯有逃奔桓玄。王恭不久因部将刘牢之叛归朝廷而兵败被杀，殷仲堪与桓玄等人在寻阳结盟对抗朝廷，当时朝廷因不知荆州军队的虚实，故此十分畏惧，唯有下诏慰抚他们，请求和解，殷仲堪等人亦接受朝廷任命，各自返回方镇。不过，当时朝廷下诏并没有赦免庾楷，庾楷唯有依附桓玄，并被当时被任命为江州刺史的桓玄任命为武昌太守。

隆安五年（401年），桓玄以孙恩叛军逼近建康，于是上请讨伐，并以庾楷为右将军。 不过其实是想趁机侵凌朝廷。司马元显于是借孙恩退兵的时机制止桓玄，桓玄下令解严，庾楷亦解职。 庾楷知道桓玄有入据朝权的野心，怕桓玄一旦失败会牵连到自己，于是暗中与司马元显联结，答允自己会成为其内应。

元兴元年（402年），朝廷下诏讨伐桓玄，桓玄领兵东下抵抗，庾楷作为内应的秘密被揭，遭桓玄囚禁。同年桓玄击败司马元显，成功夺取权力，于是杀死司马元显、司马尚之等人及太傅司马道子的府属，庾楷亦被杀。

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