庾怿年轻时就因豁达而被庾亮称许，成年后被西阳王司马羕辟命，但不就职。后东海王司马冲任长水校尉，选了庾怿为其功曹，后又先后任暨阳县令、中军将军司马冲的司马、散骑常侍、左卫将军等职。咸和三年（328年），苏峻叛军攻破建康，庾亮带着庾怿等人一同逃到寻阳投靠温峤，共组讨伐苏峻的义军。咸和四年（329年）苏峻之乱被平定后，庾怿因讨伐苏峻的功勋封广饶男，出任临川太守。

咸康四年（338年），时任征西将军的庾亮锐意北伐，于是表庾怿为辅国将军，假节，监梁、雍二州诸军事、梁州刺史，镇守魏兴。因着庾怿宽厚有人缘，故此获授此职，与庾亮所置于邾城的重兵及在荆州及江州的各兵镇互相呼应。不久更进监秦州氐羌诸军事。但及后庾怿所去派迎接将士家眷的牙门霍佐带着二百多人投奔后赵，庾亮于是上表贬其为建威将军，但坚持庾怿留职，认为以其声望和能力能令当地安定。庾亮后来以魏兴位置险远，命庾怿改屯半洲，并解任梁州刺史。

咸康五年（339年），后赵大举进攻以对庾亮的北伐部署作出反应，结果庾亮派重兵驻守的邾城被攻破，汉水流域多处亦被赵攻掠，庾亮北伐计划大受打击，上请自贬三级。朝廷下诏让庾亮复任征西将军，并迁庾怿为豫州刺史，进号西中郎将、假节，监宣城庐江历阳安丰四郡军事，镇守芜湖。

咸康八年（342年），庾怿送毒酒给江州刺史王允之，意图毒杀他。但王允之怀疑酒有毒，于是给一头狗喝了酒，最终该狗毒发身亡，于是密奏给晋成帝。晋成帝知道后大怒，说：“大舅已经乱了天下，小舅又要这样吗！”庾怿知道后就饮毒酒自尽，享年五十岁。朝廷追赠侍中、卫将军，谥号为简。