永昌元年（322年），司马承在王敦之乱期间坚守湘州治所长沙，但长沙遭王敦叛军攻陷，司马承被收捕并在押往荆州期间被王敦指派的王廙杀害。当时司马无忌因为年幼而幸免于难。王敦之乱于太宁二年（324年）被平定后袭封谯王。

司马无忌后于晋成帝咸和年间任散骑侍郎，后多次升迁至屯骑校尉、中书侍郎和黄门侍郎。建元元年（343年）迁任散骑常侍，后转御史中丞，后又外出地方为辅国将军、长沙相，兼领江夏相，不久又转任南郡、河东二郡太守。

永和二年（346年），荆州刺史桓温率司马无忌和周抚等攻伐成汉，并于次年成功灭掉成汉，司马无忌亦因功进号前将军。永和六年（350年），司马无忌逝世，朝廷追赠卫将军，谥为烈王。