桓石虔，东晋猛将，宣城内史桓彝之孙，征西将军桓豁长子，以勇猛矫捷闻名。

其父桓豁自升平五年（361年）起出驻荆州，桓石虔亦跟随。一次围捕狩猎活动中，有一猛兽中了数支箭，伏在地上，众将向来知道桓石虔勇猛，于是戏弄他，要他去拔箭。桓石虔迅速到了猛兽旁并拔了一箭，猛兽跳起，桓石虔也跳起，跳得比猛兽还高，及至猛兽落地再伏下，桓石虔再拔一箭才离开。

太和四年（369年），袁真以寿阳叛归前燕，桓石虔以宁远将军、南顿太守率众攻打寿春，攻克了南城。太和六年（371年），前秦派了王鉴及张蚝来救援坚守寿春的袁瑾，桓石虔与桓伊等人迎击，在石桥击败王鉴，获五百匹战马。后桓石虔任竟陵太守。

宁康元年（373年），前秦攻占了蜀地，梁、益二州皆失。但次年（374年）就有蜀人张育叛秦并围攻成都，派使者到东晋称藩。当时朝廷就派了桓石虔及益州刺史竺瑶领三万兵进攻垫江。虽然张育不久就被前秦所灭，但桓石虔却在垫江击败了驻屯当地的前秦宁州刺史姚苌，令其退守五城，而桓石虔就与竺瑶回屯巴东郡。 

太元三年（378年），前秦出兵侵略淮南地区，朝廷下诏授桓石虔为奋威将军、南平太守。不久进号冠军将军。太元六年（381年），前秦荆州刺史都贵率阎振和吴仲攻竟陵，桓冲派桓石虔和桓石民去抵抗，并击败敌军，逼令其退守管城，以滶水阻拒晋军。桓石虔却以计夜渡滶水，到对岸后敌军才发现，在桓石虔的力战下终攻下管城，擒获阎振和吴仲，杀敌七千并俘虏万人以及大批战利品。都贵退保襄阳，而桓石虔就加领河东太守。太元八年（383年），桓冲自荆州举兵攻伐前秦，桓石虔进据樊城，在武当与郭铨击败前来救援的前秦兖州刺史张崇，掠二千户南归。

太元九年（384年），桓冲去世，豫州刺史桓伊代其出任江州刺史，而桓石虔就冠军将军被授以监豫州扬州五郡军事、豫州刺史。但同年就因母丧而离职，由朱序代任。太元十二年（387年），桓石虔复原职，而朱序已经将治所从姑孰移至马头，桓石虔则请改镇历阳，获得准许。

太元十三年（388年），桓石虔去世，朝廷追赠右将军，追论其平定阎振的功勋，追封作唐县侯。