独孤怀恩，元贞皇后弟之子也。父整，仕隋为涿郡太守。怀恩之幼，隋文帝文献皇后以侄养宫中。逮长，稍学记书，而居财不訾，喜交豪猾博徒。为鄠县令，以疾免。

高祖（李渊）平京师，拜长安令，颇严明，如职而办。帝受禅，擢工部尚书。初，虞州刺史韦义节击尧君素于蒲州，不克，帝遣怀恩代将。性贪，寡算略，数战无功，士丧沮，诏书切责，而怀恩稍怨望。帝尝与戏曰：“弟姑子悉有天下，次当尔邪？”怀恩内喜，以为天命。既而居忽，叱曰：“我家渠独女子富贵也？”因谋乱。

是时，虞乡县南山多宿盗，而刘武周使宋金刚略浍州，帝发关中军属秦王，屯柏壁。由是怀恩与麾下元君宝、解令荣静谋引王行本军与武周连和，割河东以啖之，引群贼取永丰仓，绝秦王饷道，长驱三辅。会君素死，而行本得其兵，部画已定，而夏人吕崇茂杀县令应武周。帝敕怀恩与永安王李孝基、陕州总管于筠、内史侍郎唐俭击夏，为金刚所掩，诸将皆没于贼。君宝与开府刘让私侮怀恩曰：“不早举大事，以及斯辱也。”故谋浸露。

及秦王败刘武周于美良川，怀恩逃归。帝命率师攻蒲州。君宝闻曰：“王者不死，果其然！”唐俭知状。会武周还刘让求罢兵，因白发怀恩等奸。于时，王行本举蒲州降，怀恩勒兵入城，帝方济河而让至，具得反状。

帝召之，怀恩不知也，单舟以来，即缚之，穷索党与，缢死于狱，以首徇华阴市，籍入其家。