程咬金是济州东阿县人，骁勇善战，善于骑马用槊击刺。

大业六年（610年）起，盗贼蜂起，程咬金组织了一支数百人的武装，护卫乡里。后来归附李密，得到重用，为内军骠骑之一。李密在军中挑选出勇烈之士八千人，隶属四骠骑，分为左右，号称内军。李密常对人说：“这八千人抵得上百万大军。”程咬金管领四骠骑之一，所受恩遇特别隆厚。王世充与李密决战，程咬金率领内骑扎营于北邙山上，单雄信率领外骑扎营于偃师。王世充袭击单雄信营垒，李密派遣程咬金与裴行俨前去救援，裴行俨被流箭中，坠落马下。程咬金驰马救援，连杀数人，趁王世充军后退之机，抱起裴行俨驰马回奔。追兵用槊刺击，程咬金折断其槊，斩杀追兵，方才免于此难。后来李密失败，为王世充所俘虏，王世充任命其为将军，待之甚厚。 

武德二年（619年），因鄙夷王世充为人多诈，程咬金对秦叔宝说：“王公才识风度浅薄狭隘，却爱乱说，喜欢赌咒发誓，这不过是老巫婆，哪里是拨乱反正的君主！”王世充在九曲与唐军交战，秦叔宝、程知节都带兵在阵上，和他们的几十名部下，骑着马向西跑了一百来步，然后下马向王世充行礼，说道：“我等身受您的特别优待，总想报恩效力，但您性情猜忌，爱信谗言，不是我等托身之处，如今不能再侍奉您，请求从此分别。”于是跳上马前来降唐，王世充不敢追逼。 

李渊让他们侍奉秦王李世民，李世民早已听说他们的名声，十分尊重他们，任命秦叔宝为马军总管，程知节为左三统军。此后，程咬金追随秦王李世民，先后击败宋金刚、窦建德、王世充，并领左一马军总管，每逢出征，常常举旗先登，因屡建战功被封为宿国公。

武德七年（624年），太子李建成上向李渊进谗言，派他出任康州刺史。程咬金告知李世民说：“大王被去掉左膀右臂，要想使自己得到长久的保全，能做得到吗？知节有死而已，不敢离开大王身边！”

武德九年（626年），李世民发动玄武门之变，程咬金亦参与其中。玄武门之变后，拜太子右卫率，迁右武卫大将军，享受实封七百户。 

贞观元年（627年），授使持节都督泸、戎、荣三州诸军事、泸州刺史（四川泸州）。镇压铁山獠人叛乱，赏赐绢二百匹、御服玉带一条。

贞观七年（633年），拜左领军大将军。第二子程处亮封东阿县公，授驸马都尉，迎娶10岁的清河公主。

贞观八年（634年），检校原州都督（今宁夏固原）。

贞观十一年（637年），检校太宗第七子李恽的蒋王府长史。六月，唐太宗封建功臣，程知节被授为普州刺史，改封卢国公，真食七百户，子孙代代承袭。不久，程咬金使持节都督幽、易、檀、平、燕、妫六州诸军事、幽州刺史。

贞观十七年（643年）二月二十八日，李世民命人画二十四功臣图于凌烟阁，皆真人大小，程知节名列其中，位于第十九名。同年，程知节转任左屯卫大将军，检校宫城北门驻军。

贞观十八年（644年），李世民亲征高句丽，程咬金留守长安。

贞观二十二年（648年），程咬金被封为镇军大将军。

贞观二十三年（649年），李世民驾崩，程咬金自翠微宫奉敕统率飞骑军护卫皇太子李治回朝继位，并在左延明门外连续宿卫三个月。

永徽六年（655年），程咬金从左屯卫大将军迁任左卫大将军，兼检校屯营兵马。 

显庆元年（公元656年），程知节任葱山道行军大总管讨伐西突厥，击其歌逻、处月二部落，斩首千余级。

十二月，程咬金引军至鹰娑川，遇突厥强兵四万骑，其前军总管苏定方师五百骑驰迎冲击，西突厥大败，追奔二十里，杀获一千五百多人，缴获的战马及器械，漫山遍野，不可胜计。副大总管王文度非常急妒苏定方的大功，对程咬金说：“这时虽说是获胜，但官军也有死伤，千万不要急追敌寇，应自结方阵，慢慢谨慎前行，敌则战，万全之策。”更出格的是，王文度还对人讲皇上有密旨给他自己，让程咬金及全军归他指挥，并下令军队不许深入追敌。可怜远道万里的唐军士卒终日骑行马上，严冬朔风，身被重甲缓缓而行，粮草不继，人马相继冻病而死。苏定方劝程咬金：“我们出师目的是为了歼敌，这时反而坐困自守，敌来必败，如此怯懦，何以立功！皇上以您为大将，怎么可能又密诏副手发号施令，其中肯定有诈。请下令把王文度抓起来，飞表上奏皇上弄个清楚。”英雄老矣，此时程咬金全无青壮年时代的锐气，摇头不从。

唐军至恒笃城，有胡人数千归降。王文度说：“这些人等我们离开，肯定又会反叛，不如全部杀掉，还能得大笔资财。”苏定方切谏：“这样干我们自己倒成贼了，怎能称得上是为国伐叛！”程咬金默许王文度。几千胡人被杀得干净，王文度“分其财，独定方不受”，史书虽未明讲程大将军也贪财宝，但“独定方不受”，已表明程老自己肯定也分了一大份儿。回师以后，事情败露，王文度因矫诏当死，特除名免职。程咬金因逗留不进及不努力追敌，减死免官。程咬金晚节不保，杀降利财。虽然不久又被朝廷起用为刺史，毕竟气短，程咬金上表辞官。 

麟德二年二月七日（665年2月27日），程咬金在怀德里家中去世，享年七十七。李治下诏追赠骠骑大将军、益州大都督，陪葬于昭陵。谥曰襄公。同年十月十一日葬于九嵕山之原。

程知节相关历史话题：凌烟阁二十四功臣玄武门之变