那桐于光绪十一年(1885年)考中举人，由户部主事力保为四品京堂，授鸿胪寺卿，后来又迁为内阁学士。从1900年开始兼值总理各国事务衙门，理藩院侍郎。义和团运动期间，慈禧太后和光绪皇帝逃往西安，那桐被任命为留京办事大臣，随奕劻、李鸿章参与签订《辛丑条约》的谈判。1901年因日本使馆书记官杉杉彬被杀，以户部右侍郎的身份，赏加头品顶戴，出使日本“道歉”。翌年再奉派为赴日观博览会大臣，其间，率随员考察了日本的警政、路政;后来那桐主管京师工巡局，在开辟新式马路、兴建东安市场方面，多借鉴日本的经验。1903年擢为户部尚书，不久调外务部充会办大臣，兼领步军统领(也就是人们常说的“九门提督”)，管工巡局事。1905年晋升体仁阁大学士，1909年谕为军机大臣;为查办津浦铁路北段总局的贪污案件，一度署理直隶总督。官制改革后，奕劻为内阁总理，授那桐为内阁协理大臣;袁世凯内阁成立，又随奕劻去弼德院，任顾问大臣。不久即因患中风而辞官引退。曾为清华大学题名“清华园”。