孙士毅是乾隆二十六年（１７６１年）进士，以知县的身份归班等待授官。乾隆二十七年（１７６２年），乾隆帝南巡，特召孙士毅入前参加考试，被授为内阁中书，充任军机章京，不久迁移为侍读。

乾隆三十四年（１７６９年），大学士傅恒督师征讨缅甸，以孙士毅掌管章奏。战后叙功，孙士毅被授为户部郎中，又被提拔为大理寺少卿。出为广西布政使。不久又被提拔为云南巡抚。乾隆四十五年（１７８０年），云贵总督李侍尧因为贪赃被罢官，孙士毅因为没有事先弹劾李侍尧而被牵扯，因此被罢职，被发往伊犁，抄录家产，变得不名一钱。之后乾隆帝嘉奖他为官清廉，命他纂校《四库全书》，被授为翰林院编修。《四库全书》修成之后，孙士毅被提拔为太常寺少卿。

之后孙士毅复出为山东布政使，又被提拔为广西巡抚，不久迁移到广东。初到广东，孙士毅就上疏说：“广东一省海洋交错，容易藏纳匪徒。自身惟有洁以持身，严格约束下级，不敢因循讳饰，才能做好地方官。”乾隆帝下谕他一定要效仿广东巡抚李湖的风格，李湖因为雷厉风行被上级所赏识。

不久孙士毅署理两广总督。陕甘总督福康安向清廷建议练兵，乾隆帝下诏云、贵、四川、两广、福建诸行省仿行。孙士毅上疏奏请广东练水陆兵二万八千五百三十二人，广西练兵一万一千二百九十六人，选人材精壮、技艺娴熟的进行训练，责令各地督、抚、提、镇实心训练；

并严立科条，以革除多年的积习。乾隆帝下诏说：“这些事可以慢慢地实行，但是一定要做好。”不久仍回巡抚任上。

广东的民风剽悍，有很多未缴的赋税，州县吏有的向上级奏报，有的以自己的私财应付，但是该地民众也大多抗税不缴。孙士毅详细地清查之后，派遣干吏到欠税最多的州县，根据各地的账册进行清查。以自己私财垫付的官员，以清查所得的银子补偿。乾隆帝嘉奖他的才能。茭塘是群盗所聚的地方，他们抗拒官兵并且伤害官员。孙士毅擒拿了叛军的首领，杀了之后巡示当地。乾隆帝再次嘉奖他的功劳，赐给他顶戴花翎。两广总督富勒浑纵容他的仆人贪污受贿，事泄之后孙士毅按律处置，富勒浑受牵连被罢官。乾隆帝因为孙士毅为人持正，将其授为两广总督。富勒浑上疏讨论广东的鹾政，请求增加运艘，按季征收税银，恢复三十九个商埠。孙士毅到任之后，上疏说：“增加当地运艘，应当取消封印的弊端，制定长久的规矩，使新旧船只都得到满足；按季征收税银，应当恢复以前的成例，岁末进行上奏；三十九埠的运商因为欠税被罢免，中铅山、南康、上犹、英德四埠应当先行恢复，清查亏欠的税银应当先自三十九埠开始。”他的这些建议朝廷同意后实行。

乾隆五十二年（１７８７年），台湾林爽文发动起义，孙士毅亲自到达潮州进行戒备。大军出发之后，孙士毅遣兵助剿，牛马饲料、器械孙士毅立马办理，清廷加封其太子太保，赐双眼花翎、一等轻车都尉世职。

乾隆五十三年（１７８８年），台湾平定之后，孙士毅图像被挂于紫光阁。适逢安南国王黎维祁被臣子阮惠所逐，他的妻子、母亲、王子及宗族二百余人在大臣阮辉宿、黎炯的保护下，由高平府登舟，逃至广西太平府龙州斗奥隘对河求救，并冒死涉水登北岸。孙士毅知道之后，督兵前往龙州以防卫镇南关，乾隆帝嘉奖他知轻重、识大体，命他带兵自广西进入安南，并且派遣云南提督乌大经自蒙自挺进安南。

阮惠知道后派兵到寿昌江抵御清军，又分兵屯驻在嘉观。孙士毅率领大军到达之后，击破了阮惠派遣的军队，清军成功渡过寿昌江，然后进至市球江，阮惠措手不及。孙士毅下令表面上在市球江下游架设浮桥，假装要渡江的样子；实则秘密派遣总兵张朝龙自上游渡江，进攻安南军队的后方，安南军队大乱。孙士毅率军乘筏渡过大江，安南军队慌乱而走。孙士毅率军进击，许多安南士兵掉进江里淹死。清军游击张纯等也击败了阮惠在嘉观的驻军，副将庆成等设伏擒住了阮惠的部将。清军再进至富良江，江的南岸就是黎城，阮惠下令将所有的战舰收集起来停在南岸拒守。孙士毅的士兵用木筏渡江，令提督许世亨率领二百人在夜里过江，夺取了阮惠的数十艘小舟，清军轮流渡过了江。到了黎明，有两千多清军渡过了江。阮惠的军队乘船慌忙逃走，张纯率军追上，焚烧了他的船只并歼灭了所部安南军队，趁机攻入了黎城，阮惠败走富春。黎维祁到了军中，孙士毅奉乾隆帝的旨意封其为安南国王。清廷听闻捷报后封孙士毅为一等谋勇公，赐红宝石顶。孙士毅请辞，朝廷不许。命孙士毅班师，孙士毅犹豫再三，没有立即开拔。

乾隆五十四年（１７８９年），阮惠又率领他的部众攻打黎城，黎维祁再次带着家眷逃走了。孙士毅已经率军北上，渡过了市球江，驻扎在江北。阮惠的军队追上之后，清军总兵李化龙殿后，过浮桥的时候，堕水而死；浮桥被截断，提督许世亨等都战死。孙士毅回军进入镇南关，黎维祁与他的妻儿到了，将他们安置在南宁。乾隆帝以为孙士毅不遵诏班师，才造成了这次变乱，于是罢免了他的爵位，并撤回了所赐红宝石顶、双眼花翎，解除总督任，让福康安代替他。适逢阮惠追击清军到了富良江，孙士毅想要再次渡江与之决战，许世亨力谏，说是会有损大国臣子的脸面，让千总薛忠挽着他的缰绳退军。于是他上疏自劾，清廷令他仍然驻在镇南关任事。不久阮惠遣使来朝请求内附，福康安到了之后，与孙士毅严斥阮惠使臣。但是孙士毅也认为黎维祁不堪扶植，不如册封阮惠为安南国王，乾隆帝认为可行。不久召孙士毅回到京师，授他为兵部尚书，充任军机大臣，入直南书房。同年冬，命他署理四川总督，过了一年，免除了总督之职。不久，两江总督书麟因为高邮书吏用假印冒收税银被治罪，清廷以孙士毅代替他，让他在江南认真办差。

乾隆五十六年（１７９１年），清廷下诏授孙士毅为吏部尚书、协办大学士。廓尔喀侵略西藏，清廷命孙士毅署理四川总督，负责监督大军的饷银。孙士毅自打箭炉而出，驻扎在察木多。清军进入后藏，他又亲自到达前藏，监督饷银的运输状况。因为他办事得力，清廷再次赏赐双眼花翎。

乾隆五十七年（１７９２年），廓尔喀平定之后，孙士毅的图像再次被挂于紫光阁。不久清廷授他为文渊阁大学士，兼礼部尚书。他又与福康安、和琳驻扎在前藏商议善后事宜。福康安率金川土司入觐乾隆帝，命孙士毅再署理四川总督。福康安不久迁移为云贵总督，和琳代替了福康安。乾隆帝令孙士毅留在四川打理清军征讨廓尔喀之役的军需奏销，孙士毅上奏将福康安、和琳留任，乾隆帝不许。

乾隆六十年（１７９５年），湖南的苗匪为乱，进入四川秀山境内，孙士毅率兵驻守当地击贼。嘉庆元年（１７９６年），湖北的白莲教匪为乱，进入四川酉阳境内。孙士毅又移军来凤剿贼，屡战屡胜，因功被封三等男。

白莲教匪被击败后驻扎在茶园溪，大雨下了半月有余，探查之后得知叛匪无备。于是孙士毅在夜里派兵袭击叛匪，清军手持短兵器与叛匪厮杀，清军千总张超执长矛率先攻克叛匪堡垒，斩杀了叛匪的头目，追杀了四十余里。叛匪退据旗鼓寨，孙士毅率军前去追杀。嘉庆元年（１７９６年）六月，孙士毅卒于军中，清廷赠公爵，追谥文靖。