建安二十二年（217年），偏将军凌统至会稽郡西部募兵，听说留赞名声后，请他相见，觉得他很了不起，就上表推荐留赞，留赞就被试用。 

后来留赞屡有战功，迁任屯骑校尉。他看到时事得失，经常加以规谏，他直言不阿，孙权因此甚为敬重他。

建兴元年（252年），太傅诸葛恪率军扼巢湖，在东兴更作大堤，左右结山峡筑两城，其中东城由都尉留略把守。魏军七万进攻东兴。诸葛恪遣留赞与吕据、唐咨、丁奉为前部驰援。在众寡悬殊的情况下，留赞冲锋陷阵，与其他各部合力战斗，大败魏军。东兴一战，魏军死者数万，因功迁为左将军。 

五凤二年（255年）闰正月，随丞相孙峻征淮南救援诸葛诞，授留赞符节，拜左护军（《三国志》只写其官位为左将军）。还没到寿春，留赞在路上发病，孙峻命令留先行返还。魏将蒋班带领步骑四千追击留赞。留赞病重，不能迎敌，自知必败，就解下曲盖印绶给了弟弟的儿子，让他先带着回去，说：”我自从做将领以来，破敌拔旗，从来没败过。今天病重兵疲，众寡不敌，你赶快走，都死了对国家也没有好处，恰好让敌人痛快。”弟弟的儿子不肯先走，留赞拔刀就砍，弟弟的儿子这才走了。

以前，留赞为将，临敌前必定先被散头发仰天长叫，高声而歌，左右合应，然后进攻，战无不克。等兵败时，叹道：”我战有常策，今天病重如此，也是命呀！”就这样兵败身死，时年七十三。