刘琦是荆州牧刘表的长子，母为陈氏，刘表初以刘琦的相貌与自己甚为相像，十分宠爱他，但后来刘表次子刘琮娶表后妻蔡氏之侄女为妻，蔡氏因此爱刘琮而恶刘琦，常向刘表进毁琦誉琮之言。刘表宠耽后妻，每每信而受之。刘表妻弟蔡瑁及外甥张允同样得幸于刘表，亦与刘琮相睦。刘表及蔡氏欲以刘琮为后，而蔡瑁、张允则为其党羽。刘琦因蔡氏的中伤而失宠，最终依从诸葛亮的计策请求出镇江夏，刘琮因着兄长失宠和蔡氏的影响，很受父亲的宠爱，亦打算让他接手荆州。刘琦和刘琮兄弟之间亦因而生了仇隙。 

刘琦知道自己会被蔡瑁陷害，故此特意去找诸葛亮请教救命之计（诸葛亮是刘备的部属）。

建安十三年（208年），江夏太守黄祖战死，刘琦立刻自告奋勇请求担任江夏太守之职。成功逃过了后母和蔡瑁的陷害，并为他日逃亡的刘备建立避战之所。同年，刘表病重，刘琦归看父疾，蔡瑁、张允恐怕他与刘表相见，触动父子感情，刘表可能会立刘琦为继承人，于是就对刘琦说：“将军委派你镇守江夏，责任十分重大。如今你擅离职守，你父亲见到你一定会生气。伤害亲人的感情，增重他的病势，不是孝顺之道。”他们把刘琦关到门外，不许他与刘表见面，刘琦只好流着眼泪离开。 

刘表去世后，蔡瑁、张允等就拥立刘琮继任荆州牧。刘琦大怒，把印信扔到地上，准备借奔丧的名义起兵讨伐方琮。正在这时，曹操大军已南下荆州，刘琦就避走江南。 

建安十四年（209年），刘备向朝廷上表，保举刘琦为荆州刺史，并以他的名义夺取了荆南四郡（武陵、长沙、零陵和桂阳郡）。同年，刘琦因病逝世。