陈宫在曹操任东郡太守时出仕之，初平三年(192年)，曾透过外交手段，为其收取因刺史刘岱跟青州黄巾军作战时战死而处于无主状态中的兖州，并且争取到济北相鲍信的支持，让曹操得以担任兖州刺史讨平盘据兖州一带的青州黄巾军。

兴平元年(194年)，曹操领兵征伐陶谦时留守东郡守备，但与陈留太守张邈、张邈之弟张超、从事中郎许汜及王楷等同谋叛乱，引领吕布进入兖州为主，一时之间兖州数郡郡守皆响应起事，仅余鄄城、范城、东阿三座县城尚属曹操领地。一时曾数度击败曹操，然而最终仍不敌曹军巧妙运用计谋与战术击败，被迫与吕布逃往徐州投靠刘备。

对于陈宫背叛曹操的动机，据史学家考证的说法有二种可能：

其一是，与曹操曾经下令处死兖州数名名士，缘由是因为那些名士批议曹操本身宦官亲缘出身背景，而陈宫素来与兖州名士们有友好往来的情谊，被曹操下令处死的名士中可能有几位是陈宫的朋友。然而这说法有待商榷。

其二是，曹操领兵征伐徐州时，下过一道指令给予部队，凡是一开始没有立即开城投降而抵御抗战的城池，即使之后不敌而投降，一律屠城，因此徐州数座被曹军攻打过的城池，常有发生屠城行为，身在东郡留守的陈宫应该知晓此事后，渐对曹操所做所为感到不认同。(“围而后降者不赦”这一政策，直到赤壁之战后曹操征马超时发生后方骚动后，方被程昱谏止。

建安三年(198年)冬，曹操军队围攻下邳时，曾献计，以吕布屯兵城外，与下邳互为犄角，但不为吕布所采纳。三月后，吕布军心崩溃，部将侯成、魏续、宋宪叛变，缚其投降曹操。

曹操一度欲劝他再度出仕自己，但陈宫不为所动，赴刑场受刑而死。之后家族一直由曹操供养。

据传陈宫受刑前，曹操舍不得杀于是就问陈宫，“公台啊公台啊，你死了你的儿子怎么办啊?”陈宫答：“我听说以仁治天下的明君，是不会杀别人的儿子的。”曹操又问：“公台啊公台，那你死了后你的母亲又怎么办呢?”陈宫又答：“我听说以孝治天下的人，是不会杀别人的母亲的。”曹操只好杀了陈宫并答应，以后你的母亲和孩子都视为自己的一样，所以陈宫的家人一直由曹操供养。