薛仁贵，山西绛州龙门人，大业九年（614年）出生，是南北朝时期名将薛安都的后代，属于河东薛氏家族，曾祖父薛荣，官至北魏新野、武关二郡太守、都督，封澄城县公。祖父薛衍，北周御伯中大夫。父薛轨，隋朝襄城郡赞治，其父薛轨早丧，因此家道中落。薛仁贵少年时家境贫寒、地位卑微，以种田为业，娶妻柳氏。

薛仁贵准备迁葬先辈的坟墓，柳氏说：“有出众的才干，要等到机遇才能发挥。如今皇帝御驾亲征辽东，招募骁勇的将领，这是难得的时机，您何不争取立功扬名？富贵之后回家，再迁葬也不算迟。”薛仁贵应允，于是去见将军张士贵应征。 

贞观十九年（645），唐太宗于洛阳出发出征高句丽。三月，在辽东安地战场上，唐朝将领刘君邛被敌军团团围困，无法脱身，无人能救，在此危难时刻，薛仁贵单枪匹马挺身而出，直取高句丽一将领人头，将头悬挂于马上，高句丽军观之胆寒，于是撤军，刘君邛被救。此役过后，薛仁贵名扬军中。

贞观十九年（645）四月，唐军前锋进抵高句丽，不断击败高句丽守军，六月，至安市，高句丽莫离支遣将高延寿、高惠真率大军25万依山驻扎，抗拒唐军。唐太宗视察地形后，命诸将率军分头进击。此战薛仁贵身着白衣，手持戟枪，腰挎双弓，单骑冲阵，唐军大举跟进，高句丽军大败。战后，唐太宗召见还只是小兵的薛仁贵，赐马二匹，绢40匹，生口10人为奴，并提拔为游击将军、云泉府果毅。

后唐军被困在安市城，江夏王李道宗献策派兵偷袭平壤，以调虎离山之计将安市城高句丽军引向平壤一线，以攻取安市城。因为唐太宗在军中，长孙无忌极力劝阻，恐唐太宗安危，不敢偷袭平壤，未成。加之李勣大放厥词，破城之日，屠杀城内军民百姓，以至于守城将士更加齐心合力，此后久攻不克，后值冬天大雪，粮草不济，隧撤退。途中，李世民对薛仁贵说了这样的一番话：“朕旧的将领都老了，不能承受战地指挥的繁重工作，每次都想提拔骁勇雄健的将领，没有比得上你的，我不高兴于得到辽东，我高兴得到你啊。”并提拔薛仁贵为右领军中郎将，镇守玄武门。 

永徽五年（654年）闰五月初三夜，天降大雨，山洪暴发，大水冲至玄武门，守卫将士尽皆逃散。薛仁贵愤怒道：“哪里有天子情况紧急，立即就怕死逃跑的？”然后冒死登门框向皇宫大呼，警示内宫，唐高宗因此得以避过灾难。不久大水淹没唐高宗的寝宫，唐高宗感恩道：“幸亏是你啊，才避免被淹没，我才知道有忠臣啊。”于是赐给薛仁贵一匹御马。 

显庆二年（657年）闰月，右屯卫将军苏定方进军西突厥，征讨反叛的阿史那贺鲁。薛仁贵上疏说：“臣听说师出无名，所以战事不会成功。明示天下敌人是贼寇，那么才有降伏敌人的可能。现在泥熟依仗一向拥有的才干，不愿屈居贺鲁之下，结果被贼寇击破，妻儿子女都被俘虏。汉兵之中有在贺鲁诸部落得到被击破的泥熟等人的家眷人口，将要把他们充入贱籍，处置方式是妥当的取回并且送还给泥熟等人，仍然一样赏赐。那么即同情怜悯了泥熟等人无枉被攻打的事件，又让百姓明白清楚贺鲁等部性如贼寇，知道陛下恩泽广布。”唐高宗听取了他的意见，派遣人搜索贺鲁部的人送了回去，于是泥熟部的人请求跟随唐军效命。 

显庆三年（658年），唐高宗李治命程名振征讨高句丽，以薛仁贵为其副将。薛仁贵于贵端城（位于今辽宁浑河一带）击败高句丽军，斩首三千余级。

显庆四年（659年），薛仁贵又和梁建方、契必何力等，与高句丽大将温沙门战于横山。当时，薛仁贵手持弓箭，一马当先，冲入敌阵，所射者无不应弦倒地。接着，又与高丽军战于石城，遇善射敌将，杀唐军十余人，无人敢当。薛仁贵见状大怒，单骑突入，直取敌将。那个敌将慑于薛仁贵勇武，来不及放箭，即被薛仁贵生擒。十二月，薛仁贵又与辛文陵在黑山击败契丹，擒契丹王阿卜固以下将士，战后他因功拜左武卫将军，封河东县男。 

龙朔元年（661年），一向与唐友好的回纥首领婆闰死，继位的比粟转而与唐为敌。

郑仁泰、薛仁贵率军赴天山后，九姓铁勒拥众十余万相拒，并令骁勇骑士数十人前来挑战。薛仁贵临阵发三箭射死三人，其余骑士慑于薛仁贵神威都下马请降。薛仁贵乘势挥军掩杀，九姓铁勒大败，所降全部坑杀。接着，薛仁贵又越过碛北追击败众，擒其首领兄弟三人。薛仁贵收兵后，军中传唱说：“将军三箭定天山，壮士长歌入汉关。”从此，九姓铁勒衰败，不再为边患。 

铁勒有思结、多览葛等九个部族，原先据守天山，等郑仁泰率领部队来后，他们恐惧投降，郑仁泰不接纳，俘虏他们的家室来赏给将士，敌人陆续逃走。有个候骑报告：“敌人的军需物资牛羊马匹遍布原野，可以去夺回来。”郑仁泰挑选了一万四千名骑兵，脱掉铠甲轻装奔驰，穿过大沙漠，到了仙萼河，没有看到敌人，粮食吃光才往回撤。人们饿得相互厮杀吞食，等回到军营时，剩下的骑兵只有二十分之一。薛仁贵也把他部下抓来的铁勒族女人当作妾，接受了很多贿赂赠送的财物，被有关官员向高宗检举弹劾，因立大功而受宽恕。 

乾封元年（666年），高句丽莫离支泉盖苏文死，其子泉男生继位，但为其弟泉男健驱逐，特遣使者向唐求救。唐高宗派庞同善、高品前去慰纳，为泉男健所拒，于是，唐高宗命薛仁贵率军援送庞同善、高品。行至新城，庞同善为高句丽军袭击，薛仁贵得知后，率军及时赶到，击斩敌首数百级，解救了庞同善。庞同善、高品进至金山，又为高句丽军袭击，薛仁贵闻讯后，率军将高句丽军截为两断奋击，斩首五万余级，并乘胜攻占高句丽南苏、木底、苍岩三城，与泉男生相遇。对此，唐高宗亲自给薛仁贵写信说：“金山的战事，贼兵非常多，你冲在士兵前面，奋力杀敌，不顾自己的性命，左冲右击，所向无前，各部军队非常的有勇气，才使得这次战役很快就取得了胜利。应该好好地建功立业，成全这美名啊！”

之后薛仁贵一路凯歌，与李勣大军会师于高句丽都城平壤城外。高句丽归降，唐朝分其境为九都督府、四十二州、一百县，并于平壤设安东都护府以统之。诏命薛仁贵率兵二万人与刘仁轨">刘仁轨留守平壤。薛仁贵以功授右威卫大将军，封平阳郡公，兼检校安东都护。薛仁贵移至新城，抚养孤儿，赡养老人，治理盗贼，提拔任用高句丽的人才，表彰奖励品德高尚、行为优异的百姓，一时间高句丽人都非常喜悦，甚至忘却亡国之痛。 

咸亨元年（670年），唐朝为了打击吐蕃和光复吐谷浑，出动五万大军护送吐谷浑王还青海，以薛仁贵为逻娑道行军大总管，阿史那道真、郭待封为副总管。

郭待封是名将郭孝恪之子，曾为鄯城镇守，他不甘心屈居薛仁贵之下，经常违抗薛仁贵的节制。唐军抵达青海湖南面的大非川，将要赶往乌海，薛仁贵对郭待封说：“乌海地势险要毒气又多，我军进必死之地，真是条险路，但是行军迅速就会成功，缓慢就会失败。这里大非岭宽阔平坦，可以设置两座营栅，把全部军需物资藏在营栅里，留下一万人守卫，我军快速挺进，乘敌人没有准备去袭击他，就可消灭了。”

薛仁贵率军先行，至河口遇到吐蕃军，击破吐蕃军，斩获略尽，收获其牛羊等万余头，回军至乌海城，以待后援。郭待封傲慢，不听从薛仁贵之命，领着粮草辎重等缓缓前行。等郭待封军进至乌海时，吐蕃二十余万大军来救乌海，进击郭待封军，郭待封军惨败，军粮及辎重都被吐蕃军掳掠而去。薛仁贵只得退军，屯驻于大非川。吐蕃派出四十余万大军进攻唐军，唐军不敌，大败。薛仁贵无奈，只好与吐蕃大将论钦陵约和，才得以退军，然而吐谷浑自此沦陷。薛仁贵叹息说：“今年是庚午年，降娄星当值，不应该到西方打仗，当年魏国的邓艾因此死在蜀国，我本来就知道必然失败。”因为战败，薛仁贵被革职除名为平民。 

没过多久，高丽留下的军队叛乱，薛仁贵被起用为鸡林道总管。又因事获罪流放到象州，碰上朝廷大赦才回家。

开耀元年（681年），唐高宗念及薛仁贵旧功，召见薛仁贵，对他说：“以前在万年宫，没有你，我都变成鱼了。你还曾经为我消灭过九姓突厥，高句丽，中国北方、东方的向中国称臣，这都是你的功劳啊。我怎么会忘记你呢。但是，有人在我跟前告你，说你在乌海城下故意放跑了敌人，以致于失利。这件事让我非常遗憾现在辽西不安宁，瓜州沙州的路都不能通了，你怎么能安稳地睡在家里，不给我指挥打仗去呢？”就这样，薛仁贵被重新起用了，官拜瓜州长史、右领军卫将军、检校代州都督。

永淳元年（682年），突厥阿史德元珍率军入侵云州，薛仁贵奉命征讨。突厥人问：“唐朝的将领是谁？”回答说：“薛仁贵。”突厥人说：“我听说薛将军流放到象州已经死了，怎能复生？”薛仁贵脱掉头盔去见他们，突厥人仔细一看大惊失色，都下马排队拜揖，渐渐逃走。薛仁贵乘势追击，大败突厥，斩杀突厥军上万人，俘虏三万人，夺取驼马牛羊三万余头，取得云州大捷。

永淳二年（683），薛仁贵去世，终年七十岁。追认为左骁卫大将军、幽州都督，官府提供车马，护送灵柩返回故乡，另一说埋葬于山东省嘉祥县。