刘定之生于明成祖永乐七年（1409年），自幼聪明异常，父亲教他读书，每日背诵数千言。父亲见他好学，遂令其博览群书，但禁止其写文章。定之每每私下里尝试作文。一日，刘定之患病，父亲探视时发现了他写的《祀灶文》和《咏桃浆》诗，惊叹道：“子有八面受敌之才”将来必为伟器。”果然，宣德十年（1435年）刘定之考中举人，正统元年（1436年），会试第一，殿试又夺得探花，一时名扬天下。被授任翰林编修。 

正统四年（1439年），京城发大水，全城被淹。刘定之应诏陈述十条建议，均不被朝廷采纳。 

正统十三年（1448年），弟弟刘寅之与乡人发生冲突，牵连到刘定之，竟被逮捕入狱，最后终于真相大白。刘定之编修任满，升侍讲。 

代宗即位（1450年），刘定之又上言十事，论及战阵、守备、练兵、选将至官吏的铨选、迁降、考察、赏罚，所言皆治国安邦的大计，受到皇帝的褒奖。 

景帝三年（1452年），升司经局洗马，也先当时请求代宗派使者回报，刘定之援引旧例请求同意，但代宗不愿接回被俘的英宗，此事便没有立即获准。后又升为右春坊右庶子。 

天顺改元（1457年），任通政司左参议仍兼翰林侍讲，不久又升翰林学士。 

宪宗即位（1465年），任太常少卿兼侍读学士，直径筵。 

成化二年（1466年）十二月，以本官入直文渊阁参与朝政。 

成化三年（1467年）八月，进工部侍郎兼翰林学士。当时江西、湖广两地发生旱灾，但地方官员仍然照收百姓的赋税。刘定之上疏宪宗说：“现在国家粮库充足，储备厚实，而江西、湖广等地百姓因灾无收，张口待哺，还要照样交纳租赋，这不是皇上怜爱百姓的本意，请皇上体恤下情。”宪宗被他的言辞所感动，立刻下旨停征课税。 

成化四年（1468年），刘定之时任礼部左侍郎，仍兼翰林学士。当时万贵妃专宠，皇后很少能够见到宪宗，太子又为确立，代宗的女儿已十五岁（及笄）却还未下嫁。刘定之趁着久旱之时，一同上疏谈及这些事。并请求经筵时一并讲说太祖朱元璋亲作的书，赶除异端邪教，不要让其害政耗财。宪宗将其奏疏留中不下。 

不久后，刘定之患病，多次上疏请求致仕，宪宗下诏挽留，并派太医为他看病，派宦官前往赏赐。

成化五年（1469年）八月十日（9月15日），病卒于任上。终年61岁，赠资善大夫、礼部尚书，谥文安。