赵惠文王继位初以年幼，由相国肥义辅政。赵惠文王四年(公元前295年)，原太子章和辅相田不礼起兵反对赵惠文王，杀死了肥义。兵败后逃到主父（赵武灵王）所居的沙丘宫。公子成和李兑派兵包围了沙丘宫，杀死叛乱的安阳君公子章和大臣田不礼。公子成随即下令，以主父窝藏反贼的罪名围困沙丘宫达三月之久，并断绝宫里的粮食和饮水的供应。最终饿死主父（即赵武灵王）。后李兑为相，与公子成长期专断国政。

公元前292年，赵惠文王于南行唐筑城。前288年左右，魏昭王在强秦进攻之下，将葛孽（今河北肥乡县西南）、阴成两地献给赵惠文王为“养邑”，欲联赵抗秦。同年，赵国派董叔联合魏军攻宋。次年，赵国与燕、韩、魏、齐五国联兵攻秦，迫秦废除帝号，并使秦将先前夺取的王公、符逾归还赵。

次年，赵与秦、燕、韩、魏五国举兵伐齐，赵惠文王并以相国印授燕将乐毅。五国破齐后，赵、燕军仍联合攻齐。秦国却早将大军调回攻三晋，其中赵国的蔺（今山西离石西）、祁（今山西祁县东南）两城为秦将白起所攻取。

秦联合韩、燕、魏、赵五国之师共同讨伐齐国，大败齐军。其中，廉颇于惠文王十六年（前283年）带赵军伐齐，长驱深入齐境，攻取阳晋（今山东郸城县西，本为卫国领地，后属齐），威震诸侯，而赵国也随之越居山东六国之首。廉颇班师回朝，拜为上卿。

赵惠文王二十年（公元前278年），廉颇向东攻打齐国，破其一军。赵惠文王二十二年（公元前276年），再次伐齐，攻陷几。次年廉颇攻魏，陷防陵（今河南安阳南二十里），安阳城（今河南安阳县西南四十三里）。赵国一度强盛，成为东方六国阻挡秦国东进的屏障。